Родригес пыталась добиться карьеры в шоу-бизнесе, снимаясь в массовке, пока однажды не увидела объявление об открытом кастинге на низкобюджетный независимый фильм «Женский бой». Мишель обошла других 350 кандидатов на роль в фильме, и была отобрана на роль Дианы Гузмен, обеспокоенной своими несчастьями и сделавшей выбор направлять свою агрессию на тренировки по боксу. Это было её первое прослушивание. Фильм вышел в 2000 году, и игру Родригес заметили как критики, так и публика.

Впоследствии она получила примечательные роли в других удачных фильмах, включая «Форсаж» и «Обитель зла». В 2002 году она получила 34 место в списке 100 самых сексуальных женщин по версии журнала Maxim.

В 2004 Родригес приняла участие в озвучке игры Halo 2. Также в настоящее время озвучивает Лиз Рикарро в сериале IGPX канала Cartoon Network. В 2005 и 2006 сыграла роль жёсткого полицейского Аны Лусии Кортес в телесериале «Остаться в живых» во втором сезоне. Сообщают, что её персонаж был убит из-за разногласия с создателями, хотя сама Родригес настаивает, что по сценарию её персонажа должны были убить ещё с самого начала. Родригес недавно завершила участие в съёмках фильма ужасов «Свора».